卡博替尼是一種口服的多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等蛋白的酪氨酸激酶活性，這些酪氨酸激酶受體參與了腫瘤發生、轉移、血管生成和微環境維持等，與眾多實體腫瘤的形成密切相關。

1. 主要靶點：

C-met，VEGFR，也有效作用于Ret，Kit，FLT1，FLT3，FLT4，Tie2和AXL，微弱抑制RON和PDGFR-β。

2. 適應癥：

適用于治療進展期、轉移性的甲狀腺髓樣癌（MTC）患者，伴有C-met擴增的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

3. 劑量：

用于治療轉移性甲狀腺髓樣癌的推薦劑量為每日140 mg，用于晚期非小細胞肺癌的推薦劑量為每日60mg。

4. 給藥方法：

避免與食物同服，即藥前2小時、服藥后1小時內不要進食。持續用藥直至疾病進展或出現無法耐受的不良反應。服用原研藥時請整粒吞服，自行灌裝非正版時推薦使用腸溶膠囊。服藥12小時內不再服用漏服藥物。服藥期間，不要攝取已知可抑制細胞色素P450酶的食物（如葡萄柚，葡萄柚汁）或營養添加劑。

5. 對不良反應的劑量調整：

5.1 出現4級血液學毒性反應、3級或以上的非血液學不良反應或者無法耐受的2級不良反應時：暫停XL184給藥。

5.2 不良反應緩解或改善（即達到用藥前狀態或恢復至1度）后，按下列方式降低劑量：

a. 既往每天服藥140 mg，下一步治療每天劑量100 mg；
b. 既往每天服藥100 mg，下一步治療每天劑量60 mg；
c. 既往每天服藥60 mg，下一步可耐受的情況下服用40 mg，否則終止用藥。

5.3 出現以下任一條的情況，永久停藥：

a. 發生內臟穿孔或形成瘺管；

b. 嚴重出血；

c. 出現嚴重動脈血栓事件 （如心肌梗死，腦梗死）；

d. 腎病綜合征；

e. 惡性高血壓，高血壓危象，采用最佳治療卻仍持續無法控制的高血壓；

f.下頜骨壞死；

g.可逆的后部白質腦病綜合征.

5.4 肝功能異常：中、重度肝功能異?；颊卟唤ㄗh服用XL184.

5.5 使用CYP3A4抑制劑：接受XL184治療的患者避免聯合使用強效CYP3A4抑制劑（包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利霉素、利托那韋、印地那韋、奈非那韋、伏立康唑）。

使用強效CYP3A4抑制劑的患者，卡博替尼每天服用劑量減少40 mg（例如：每天劑量140 mg降至100 mg或100 mg降至60 mg）。停止使用強效CYP3A4抑制劑2~3天后，XL184可以恢復至之前的劑量。

5.6 使用強效CYP3A4誘導劑：如有可行的替代治療，避免長期聯合使用強效CYP3A4誘導劑（包括但不限于苯妥英、卡馬西平、 利福平、利福布丁、利福噴丁、苯巴比妥）。不要攝取已知可誘導細胞色素P450酶活性的食物或營養添加劑（如圣約翰草（貫葉連翹））。需要使用強效CYP3A4誘導劑治療的患者，在耐受的情況下，XL184每天服用劑量增加40 mg（例如：每天劑量140 mg增加至180 mg或100 mg增加至140 mg）。停止使用強效CYP3A4誘導劑2~3天后，XL184可以恢復至之前的劑量。每天XL184劑量不得超過180mg。

6. 不良反應及處理

6.1 穿孔和瘺管：臨床試驗中，經XL184治療后分別有3%和1%的患者出現胃腸穿孔和瘺管。全為重度且1例胃腸瘺管患者死亡（<1%）。經XL184治療后有4%的患者發生非胃腸道瘺管包括氣管/食管，其中有2例（1%）死亡。應監測患者的穿孔和瘺管癥狀。一旦出現穿孔或瘺管，終止XL184治療。

6.2 出血：服用XL184會出現嚴重的甚至致命的出血。與安慰劑組相比，經XL184治療的患者出現3度或以上出血事件的發生率更高（3%對1%）。

近期有出血或咯血病史的患者不得使用XL184治療。

如出現消化道出血，大便潛血（++）以上、嘔血或鮮血便，應加強觀察。判斷上消化道出血者（典型指征為柏油樣黑便）應禁食，并給予止酸、保護胃粘膜、止血（止血環酸、立止血等），必要時可以使用奧曲肽；對于下消化道出血者（便中帶偏紅色血），應積極給予止血、支持對癥治療，出血無法控制者，必要時需外科處理。

6.3 血栓事件：經XL184治療的患者血栓事件發生率增加（XL184組和安慰劑組的發生率：靜脈血栓栓塞6%對3%，動脈血栓栓塞2%對0%）。

結合患者個體情況，評估血栓發生風險，遵醫囑服用阿司匹林預防血栓相關風險。適度活動，避免長時間臥床，以免發生深靜脈血栓。一旦出現急性心肌梗死或任何有臨床意義的動脈血栓栓塞并發癥指征，應終止XL184的治療，并對癥給予溶栓治療。

6.4 傷口并發癥：有報告服用XL184發生傷口并發癥。

手術前至少停用XL184給藥28天。后續XL184的治療需根據術后傷口愈合情況而定。出現需醫療干預的傷口并發癥或傷口開裂則停用XL184。

6.5 高血壓：在隨機試驗中，依據美國全國聯盟對預防、診斷、評價和治療高血壓的標準（修訂的JNC標準） 確認，由治療誘發的1或2期高血壓事件，XL184治療組發生率增加（61%對安慰劑組30%）。

開始服用XL184前及治療期間應有規律地監測血壓。對于經臨床干預仍控制不理想的血壓升高，應暫停XL184治療；血壓得到控制時，降低XL184劑量繼續治療?？垢哐獕褐委煙o法控制的嚴重高血壓則終止服用XL184。

6.6 下頜骨壞死：經XL184治療的患者有1%發生下頜骨壞死（ONJ）。ONJ可表現為下頜疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蝕、牙齒或牙周感染、牙痛、牙齦潰瘍或腐蝕、口腔外科手術后，下頜持續疼痛、口腔或下頜愈合緩慢。

開始服用XL184前及治療期間需定期進行口腔檢查。建議患者養成良好口腔衛生習慣。如可能，進行有創的牙科手術前，至少停止28天的XL184給藥。

6.7 手足皮膚反應：經XL184治療的患者中，有50%發生手足皮膚反應（PPES），13%的患者發生的嚴重程度為重度（≥3度）。

應加強皮膚護理，保持皮膚清潔，避免繼發感染；避免壓力或摩擦；使用潤膚霜或潤滑劑，局部使用含尿素和皮質類固醇成分的乳液或潤滑劑；必要時局部使用抗真菌或抗生素治療。出現3-4度PPES或無法耐受的2度PPES患者暫停服用XL184，直至其恢復至1級；后續恢復XL184治療時降低劑量。

6.8 蛋白尿：經XL184治療，4例患者（2%）出現蛋白尿，包括1例腎病綜合征，而安慰劑組患者沒有出現。XL184治療期間定期監測尿蛋白。

發生腎病綜合征的患者終止XL184治療。

6.9 可逆性后部白質腦病綜合征：可逆性后部白質腦病綜合征 （RPLS）——通過MRI檢測特異性診斷的皮下血管性水腫綜合征，有1例患者（<1%）出現。任何表現為癲癇、頭痛、視覺失調混亂或心理機能改變的患者需進行RPLS評估。出現RPLS的患者應終止XL184治療。

6.10 生殖毒性：妊娠婦女服用XL184會導致胎兒損害。暴露在低于XL184臨床推薦劑量下，大鼠即可出現孕胎死亡，同時，大鼠骨骼異常、兔內臟異常、畸形發生率增加。

6.11 其他不良反應數據

經XL184治療，超過25%患者發生，且高于對照組5%的不良反應，按發生率下降排列如下：腹瀉、口腔炎、手足皮膚綜合征（PPES）、體重下降、食欲不振、惡心、乏力、口腔疼痛、頭發變色、味覺障礙、高血壓、腹痛、便秘。

最常見的實驗室指標異常（＞25%）包括：AST升高，ALT升高，淋巴細胞減少，ALP升高，低鈣血癥，中性粒細胞減少，血小板減少，低磷血癥，高膽紅素血癥。

超過5%患者發生的3~4度不良反應和實驗室指標異常，且與對照組相比高于2%，按發生率下降排列如下：腹瀉，手足皮膚綜合征（PPES），淋巴細胞減少，低血鈣癥，疲勞，高血壓，乏力，ALT升高，體重下降，口腔炎，食欲不振。

經XL184治療的患者有6%發生致死性不良反應，包括出血、肺炎、敗血癥、瘺管、心臟驟停以及具體不詳的死亡。安慰劑組有5%患者發生致命性不良反應，包括敗血癥，肺炎和疾病進展。

與安慰劑組9%患者劑量下調相比，接受XL184治療的患者有79%劑量下調。與安慰劑患者沒有用藥延遲相比，接受XL184治療的患者用藥延遲中位次數為1次。因不良反應而終止研究的患者，XL184組16%，而安慰劑組為8%。導致永久停用XL184治療最常見不良反應是：低鈣血癥，脂肪酶升高，手足皮膚反應（PPES），腹瀉，疲勞，高血壓，惡心，胰腺炎，形成氣管瘺和嘔吐。

在不考慮基線數值高低的情況下，經XL184治療的患者首次用藥后，57%患者檢測到促甲狀腺激素（TSH）水平升高，而服用安慰劑患者只有19%。XL184組有92%的患者先前接受過甲狀腺切除術，XL184治療前有89%的患者正在進行甲狀腺激素替代治療。

依據修訂的美國JNC有關預防、診斷、評價和治療高血壓的分級標準，幾乎所有經XL184治療的患者血壓都有所升高（96%對安慰組84%），而且經XL184治療血壓明顯升高的情況是安慰劑組的兩倍（61%對30%）。沒有患者出現高血壓危象。

尤其值得一提的是，卡博替尼還有一定的心臟毒性，表現為胸悶、心悸、呼吸困難等，可服用心臟保護劑預防，比如輔酶Q10。
輔酶Q10的建議用量：一般人的健康保健劑量，每天30-60毫克；心血管疾病的高危人群，包括高血壓患者，每天60-120毫克；已患有心衰竭或缺血（氧）性心臟病的患者，每天可提高至200-400毫克，每天服用60毫克以上時，可分2-3次服用。

7．藥物相互作用

7.1 CYP3A4抑制劑：健康受試者給予強效CYP3A4抑制劑――酮康唑（每天400 mg，共27天）使單次服用XL184的血漿暴露量（AUC0-inf）增加38%。當服用XL184時避使用強效CYP3A4抑制劑（包括但不限于：酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韋，印地那韋，奈法唑酮，奈非那韋，利托那韋，沙奎那韋，泰利霉素，伏立康唑）用量和用法見5.5。

7.2 CYP3A4誘導劑：健康受試者給予強效CYP3A4誘導劑――利福平（每天600 mg，共31天）使單次服用XL184的血漿暴露量（AUC0-inf）下降77%。當服用XL184時避免聯合使用強效CYP3A4誘導劑（比如：地塞米松，苯妥英，卡馬西平, 利福平，利福布丁，利福噴丁，苯巴比妥，圣約翰草）。用量和用法見5.6。

8. 藥物儲存。

將XL184放置于25°C以下干燥避光環境中。臨時攜帶藥物外出時允許溫度范圍為15-30°C。

治療過程中出現嚴重出血、心梗、腦梗、血栓栓塞、高血壓危象、腎病綜合征、重度肝炎、下顎骨壞死、胃腸道穿孔和瘺管等時需要永久停藥。