蘋果酸卡博替尼（CABOZANTINIBS-MALATE）用途與合成方法

用途 蘋果酸卡博替尼是一種小分子C-Met調節劑。蘋果酸卡博替尼可作為有效的多靶標VEGFR2，Met，FLT3，Tie2，Kit和Ret抑制劑，對VEGFR2，Met，FLT3，Tie2和Kit的IC50分別為0.035、1.8、14.4、14.3和4.6nM。蘋果酸卡博替尼顯示劑量依賴性抑制腫瘤生長和腫瘤消退，與腫瘤脈管系統的破壞和廣泛的腫瘤細胞凋亡有關。作用卡博替尼蘋果酸鹽由美國Exelixis生物制藥公司研發。主要以與前列腺癌增長與擴散有關的MET和VEGFR2酪氨酸激酶為靶點，抑制腫瘤的轉移和血管生成。合成以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯做原料，依次經環化、氯化制得4-氯-6,7-二甲氧基喹啉，再與對氨基苯酚經親核取代反應得6,7-二甲氧基-4-(4-氨基苯氧基)喹啉(5)(或先與對硝基苯酚反應，再經鈀炭還原得5)，5與環丙烷-1,1-二羧酸縮合后，再與對氟苯胺反應制得卡博替尼，最后與(S)-蘋果酸(8)成鹽即得1，總收率較低(<20％)藥理作用蘋果酸卡博替尼（CabozantinibS-MALATE）原名XL184，由美國Exelixis生物制藥公司研發。主要以與前列腺癌增長與擴散有關的MET和VEGFR2酪氨酸激酶為靶點，抑制腫瘤的轉移和血管生成。蘋果酸卡博替尼是Cabozantinib的蘋果酸鹽，是有效的VEGFR2抑制劑，IC50為0.035nM，也抑制c-Met，Ret，Kit，Flt-1/3/4，Tie2和AXL，IC50分別為1.3nM，4nM，4.6nM，12nM/11.3nM/6nM，14.3nM和7nM。

生物活性 Cabozantinibmalate(XL184)是的蘋果酸鹽，是有效的VEGFR2抑制劑，IC50為0.035nM，也抑制c-Met，RET(c-RET)，Kit(c-Kit)，Flt-1/3/4，Tie2和AXL，無細胞試驗中IC50分別為1.3nM，4nM，4.6nM，12nM/11.3nM/6nM，14.3nM和7nM。Cabozantinibmalate(XL184)可誘導細胞凋亡。

靶點 TargetValueVEGFR2/KDR(Cell-freeassay)0.035nMc-Met(Cell-freeassay)1.3nMRET(Cell-freeassay)4nMKit(Cell-freeassay)4.6nMFlt-4(Cell-freeassay)6nM

體外研究 Cabozantinib對RON和PDGFRβ具有弱的抑制活性，IC50分別為124nM和234nM，并且對FGFR1具有微弱的活性，IC50為5.294μM。Cabozantinib在低濃度(0.1-0.5μM)下足以顯著抑制MPNST細胞中組成型和誘導型Met磷酸化的產生和其所得的下游信號，并且抑制HGF-誘導的MPNST細胞遷移和侵襲。在細胞因子刺激的人臍靜脈內皮細胞中(HUVECs)，Cabozantinib也會顯著抑制Met和VEGFR2磷酸化作用。雖然Cabozantinib在0.1μM下對MPNST細胞生長沒有顯著的作用，但是在5-10μM下顯著抑制MPNST細胞生長。

體內研究 患有自發性胰島腫瘤的RIP-Tag2小鼠體內，Cabozantinib以30mg/kg的劑量治療破壞83%的腫瘤血管，減少周皮細胞和空的基底膜套，引起廣泛的瘤內缺氧和大量癌細胞凋亡，并且在藥物戒斷后腫瘤血管重新生長，與XL999相比，更顯著地阻斷VEGFR，而不阻斷c-Met，導致血管分布僅減少43%，表明VEGFR的并發抑制和其它功能相關的受體酪氨酸激酶(RTK)放大了血管生成的抑制作用。Cabozantinib也會減少原發性腫瘤的侵襲，并減少轉移。在SCID小鼠中，Cabozantinib在30mg/kg/day下顯著廢除人MPNST異種移植物的生長和轉移。Cabozantinib給藥劑量依賴性抑制腫瘤在乳腺癌，肺癌，以及神經膠質瘤腫瘤模型中的生長，這與減少的腫瘤和內皮細胞增殖以及增加的細胞凋亡相關。在負荷MDA-MB-231腫瘤的小鼠和C6腫瘤的大鼠體內，Cabozantinib分別以100mg/kg和10mg/kg單劑量口服給藥足以誘導持續的腫瘤生長抑制。